太皇太后始终容不得一个妓女在宫中当贵妃，她指使魏芳要将刘良女杀害，危机关头，适逢苏进、佛保相救，朱厚照闻讯大怒，严罚内宫，并决定打造一座行宫供自己和贵妃娘娘居住，而安王看到这一切，对朱厚照起眦睚之心。
眼见一波未平一波又起，朱厚照待在宫中觉得无聊，决定自己出京打猎，让刘良女监国，一个妓女监国令大臣们唏嘘不已，而刘良女虽有替皇上分忧之心，初上宝殿却惘然而不知所措，刘瑾趁机夺权，挟天子以令诸侯，加大力气打击朝中对自己不满之人，眼见众多正直的大臣纷纷落狱，李东阳知道，要救人，必须还得求助于刘贵妃。
此时朱厚照出京打猎，遇见当年同为棺材铺伙计的马彬和他女扮男装的妹妹马姑娘，朱厚照与马姑娘赛马，路上险遇金钱豹，危机时刻马姑娘击毙金钱豹救下朱厚照，朱厚照发现了马姑娘乃女儿身的真相。
正德演义第22集剧情介绍见皇上对自家妹子产生好感，马彬心生一计，他在朱厚照的酒中下蒙汗药让其昏迷，又贿赂钱宁让马姑娘进入朱厚照卧室，企图造成被皇上宠幸的假象，好让皇上借机带马姑娘进宫，不想事情败露，朱厚照欲杀马姑娘，但当得知马姑娘已怀有身孕时，朱厚照却做出了一个出人意料的决定，让马彬和马姑娘随自己进京，他决定当这个孩子的爹。
此时京城，李东阳为救落狱官员，不惜带枷要求入狱，刘良女亲自前往监狱阻拦，一番交谈后，李东阳对眼前这个妓女出身的贵妃娘娘的印象大为改观。
一边是自己敬仰的正人君子李东阳，一边是皇上偏重的太监刘瑾，刘良女身处其中也有难处，不过她自有自己的办法，她把李东阳刘瑾约在一起吃饭，要求他们杯酒释前嫌，刘瑾虽极不乐意却没有办法。何景明因得罪刘瑾又被贬为真定府同知。
