▎学术经纬/报导
今日，最新一批《天然》论文按期上线。其间，咱们看到有3篇论文都触及了同一个论题，介绍了RNA剪接与癌症之间的联系。在今日的这篇文章中，药明康德内容团队也将与各位读者共享其间的内容。
意外的非编码DNA
先来说说RNA剪接。在分子生物学中，这指的是在基因转录成RNA后，将内含子切除，将剩下的外显子拼接在一起的进程。只要经过正确的RNA剪接，才干构成正确的mRNA。从前，人们找到了一种叫做SF3B1的蛋白质，并发现它在癌症中是最简单骤变的RNA剪接因子。在第一项研讨中，留念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）与福瑞德·哈金森癌症研讨中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）一起领导的一支团队探究了SF3B1的致病机理。
因为SF3B1对生成正常RNA的重要性，在研讨中，科学家们招募了数百名患有不同癌症的患者，并寻觅他们体内的RNA变异。在剖析后，他们发现在SF3B1呈现骤变的患者体内，BRD9基因转录成的RNA呈现了反常——在其序列中，呈现了一段来自非编码DNA的序列。
额定多出一段序列后，BRD9编码的蛋白产品天然无法正常作业。研讨人员们进一步发现，BRD9是一种重要的抑癌蛋白。一旦它失掉功用，就会导致葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）、缓慢淋巴细胞白血病、以及胰腺癌等疾病。
找到原因后，研讨人员们使用CRISPR技能，对BRD9基因进行了修改，避免它在RNA剪接的进程中犯错；此外，他们也使用了反义核苷酸的办法，阻断非编码DNA的序列进入mRNA。这两种办法都取得了很好的作用，可以按捺骤变细胞的增殖，也能缩小小鼠体内的肿瘤体积。虽然这还处于极为前期的研制阶段，却给咱们指明晰一种潜在的医治计划。
用CRISPR技能纠正过错的RNA剪接，可以缩小小鼠的肿瘤（图片来历：参考资料[1]）
“咱们知道许多遗传骤变会导致癌症。SF3B1里的骤变，也与许多癌症类型有很强的相关。但曩昔，咱们不知道为什么SF3B1骤变如此频频，也不知道怎么找到医治计划，”本研讨的通讯作者之一Robert Bradley教授说道：“因为测序技能、核算才能、以及CRISPR基因组工程学的打破，咱们发现了SF3B1导致癌症的原因，也找到了潜在按捺肿瘤发展的办法。”
“暗物质”里的致癌骤变
别的两项研讨里，科学家们则在人类基因组的“暗物质”中找到了致癌骤变。这儿的暗物质，指的相同是DNA的“非编码区域”。
“非编码DNA占有了咱们基因组的98%。它不编码蛋白质，因而十分难以研讨，也常常被人疏忽，”其间一项研讨的负责人Lincoln Stein教授说道：“经过细心地剖析这些区域，咱们发现了一个DNA字母的改变，可以驱动许多种不同的癌症。”
详细来看，这两支研讨团队找到的骤变呈现在一种叫做U1-snRNA的小核RNA上。在正常的情况下，U1-snRNA的作用是经过碱基配对，辨认5’ 剪接位点。呈现骤变后，本来的A-U配对会过错地变成C-G配对，构成全新的剪接产品。更糟糕的是，因为U1-snRNA参加到了许多RNA的剪接，许多基因都会受其影响。它不但会让抑癌基因失活，还会激活一些致癌基因！从临床上看，U1-snRNA的骤变与肝癌以及缓慢淋巴细胞白血病也有着很强的相关性。
U1-snRNA的二级结构，红点为常常骤变的位点（图片来历：参考资料[3]）
“这些出乎咱们意料的发现，揭露了靶向这些癌症的全新办法。要知道，这些癌症十分难治，有很高的死亡率。”另一项研讨的负责人Michael Taylor教授弥补道。
总结
这3项研讨从2个不同的视点阐明晰RNA剪接在癌症发病中的重要作用。假如RNA剪接机制呈现问题，下流或许被影响的基因数量就或许许多。相同，假如能在源头纠正RNA剪接的问题，就或许带来全新的癌症医治计划。
这些研讨告知咱们，在研讨癌症时，只是聚集在编码区域是不行的。在2%的编码DNA序列外，还有98%的广阔天地等着咱们去探究。
参考资料：
[4] New research uncovers how common genetic mutation drives cancer, Retrieved October 9, 2019, from https://mon genetic mutation drives cancer, Retrieved October 9, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-10/fhcr-nru100319.php
