▎药明康德/报导
个体化疗法的前进，使得稀有病患者有时机脱节藩篱，找到适用的医治办法。FDA CDER主任Woodcock医师、CBER主任Marks博士在最新出书的《新英格兰医学杂志》宣布议论文章，谈个体化疗法年代的监管。
凭仗于近年来取得的科学发展，医师和专家可经过量身定制的疗法，帮忙、乃至治好带着或许丧命的稀有基因骤变的患者。最新一期的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM），宣布了来自于波士顿儿童医院的J. Kim和C. Hu等的论文，报导选用N-of-1形式和针对患者定制的反义寡核苷酸办法（antisense oligonucleotides，ASOs），成功医治一名患有稀有的Batten遗传病的儿童患者。这儿的N-of-1，也称为单受试者临床实验，指在研讨不同干涉办法的作用或副作用的实验中，把单个患者作为仅有的调查目标。同期的NEJM，宣布CDER主任Janet Woodcock医师与CBER主任Peter Marks博士联合署名的议论文章，说明晰将这些新技术用于真实的个体化药物开发的途径。
CDER主任Janet Woodcock医师（左），CBER主任Peter Marks博士（右）
（图片来历：FDA官网）
快速跟进
Woodcock医师与Marks博士以为，这种“反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）的药物发现与开发办法，在个体化范畴发展最快，但很快就会有其它类型的疗法跟进，包含个体化细胞和基因疗法。”
这种为患者量身定制的个体化医治所采纳的形式是，学术组织的临床研讨人员敏捷发现特定骤变，查明导致某些稀有疾病表型的假定机制。之后托付第三方出产ASOs或其它化合物；研讨人员运用体外实验或动物模型进行点评；凭仗专业实验室展开安全检测，支撑初次人体实验；由合同出产商出产临床级药品。
监管难点
依据FDA发言人发表，预期FDA将会很快推出个体化疗法监管攻略。但在Woodcock医师与Marks博士联合署名在议论中，提出了一系列问题，标明在拟定相关攻略上，面对诸多困难。这些困难包含，在将人体暴露在新药面前，需求什么样的依据？即使相关疗法是针对发展敏捷、丧命的疾病，假如导致严峻并发症或逝世状况，也不行承受。因而，所需的安全性的最低确保是什么？机制或机能数据应该有多少说服力？怎么挑选剂量和方案？应对产品进行多少特性判定？患者状况的紧迫性或终究能够医治的人数怎么影响决议方案进程？
图片来历：药明康德内容团队依据参考资料[1]收拾
作者以为，这种新的药物发现范式还提出了多个道德和社会学问题。传统上，患者是作为临床实验的参与者，而在N-of-1形式中，患者及其家族的作用更像是项目协作者。作用方面，有时会呈现照护者或患者以为疾病有所改善或安稳，但研讨人员并不认同，真实状况或许会适得其反。因而，在开端医治前，应该议论中止医治的规范。抱负的状况，在道德学家的帮忙下，在用药之前，就有用的点评办法达到一致。需求考虑怎么应对这种药物开发典范的偶尔失利，难免会遭受这样的失利，往往会与严峻不良作业相关。假如干涉好像有帮忙，随后又确认了其他有相同骤变的患者，则还需求考虑怎么展开干涉。
学习成功做法？
两位主任以为，在更大的规模内，需求考虑这种截短的程序怎么习惯药物开发所针对的规模：医治1名、10名患者，与医治数以千计的患者有何差异？尽管FDA与其它监管组织规则，针对稀有、严峻疾病，答应简化数据生成；但针对单个患者的方案，或许成为最低程度的临床前点评的底线。但关于疾病严峻状况与单个患者相同，但比单个患者的状况稍多的状况，应该怎么举高底线？
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假如这样的个体化干涉变得遍及而且成功，那么监管同意和出产可继续性的问题也将变得很重要。相似的状况，是某些抗蛇毒血清类产品，这些产品并没有正式取得同意，名义上仅仅用于研讨用处，但现已投入运用数十年，一向由非营利组织或政府组织保持。假如干涉办法密切相关，那么作为针对清晰表征的原型产品的变通，获批有或许是可行的。由于出产本钱不菲，尤其是关于基因疗法而言，为这些干涉办法寻觅可继续的资金支撑，或许会面对应战。FDA希望，在未来的几个月间，听取来自于学术界、患者权益组织和其它利益攸关方的主张、定见，以处理这些问题。
期待已久，乐见其成
在随后承受STAT采访时，Woodcock医师标明，跟着时刻的推移，药物的靶向与开发的办法都发生了改变。现在有更多的科学研讨，能够用于医治稀有病。上一年FDA同意的新药中，58%是针对稀有病的。关于新式的N-of-1办法，期待已久，乐见其成。
Woodcock医师以为，疾病亚群越来越小，现已有多项针对的疾病亚群十分小的药物开发，关于药品监管，深化到这样小的亚群，仅仅时刻问题。N-of-1办法相关的药物发现和开发，现在还归于学术医疗的范畴。常见的药物发现与开发，并非如此，通常是由生物医药公司带头。这使得N-of-1办法显得十分共同。Woodcock医师标明，自己不会议论任何特定N-of-1研讨中的成功。但相关发展标明，凭仗现代科技，咱们能够的确医治那些最稀有的疾病。
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在被问及是否有N-of-1办法针对多个患者的可继续途径？是否能够仿制这样的办法时，Woodcock医师标明，是否能够采纳相似于现在的流感疫苗开发办法，开宣布一种办法医治这些只发现一名患者的疾病？每年都组织疫苗出产，但每次都运用不同的毒株。或许能对这些稀有的疾病做相似的作业。
Woodcock医师标明，费用问题，依然需求议论。好的主意一经提出，生命科学生态圈的各个部分就会争相考虑怎么实现目标。明显，这种N-of-1办法，本钱不或许像现在的许多稀有疾病那样不行继续。许多稀有病患者是儿童，需求我们齐心协力，一同处理这个问题。假如在科学上，有才能开发医治这些稀有疾病的办法，就应该找到一种处理办法。
了解越深，希望越好
到现在为止，N-of-1办法都由学术研讨引领，那么专利怎么运作？为个人定制的药物申请专利，有何优点？Woodcock医师以为，假如仅仅针对一个人的专利，真实的作用终究怎么？尽管这种干涉或许只针对一位患者，但或许会促进基因组测序的展开，然后发现更多患有相同疾病的患者。这就不是单个患者（N-of-1），而是一小群患者。假如相同的疗法能够医治4位患者，状况又将怎么？
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Woodcock医师在受访时标明，CDER正在与CBER、国家转化科学促进中心（National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS），以及美国国立卫生研讨院（NIH）的多个小组密切协作，这些能够被以为是在政府层面展开的作业。假如N-of-1的使用变得越来越遍及，FDA就有必要拟定政策和规程。需求一种对所有人都公正的规范化办法。现在，FDA正处在正处于攻略靠拢成文的前期阶段，但由于标题太新，对此并没有太多经历。Woodcock医师以为，《21世纪治好法案》（21st Century Cures Act）中有遗传疾病相关的内容。一旦具有某种干涉的经历，就能够外推，对第2、第3或第4种状况，还将没有那么多要求吗？法令的确议论到了这一点，可是监管组织有必要考虑怎么将其变为实际。
关于许多患者有意向学术界寻求帮忙，寻觅契合自己状况的N-of-1医治办法，Woodcock医师以为，患者家庭需求与学术医疗中心的相关范畴专家协作。为此需求支付许多尽力。自从《孤儿药法案》经过以来，许多稀有病患者依然看不到希望。现在稀有病患者有时机脱节藩篱，经过各种途径掌控自己的作业，找到医治办法。这样的办法，会前进许多人的希望和希望，但或许并没有足够多的学术界人士。但令人鼓舞的是，科技正在前进。跟着我们对相关范畴的了解越来越深化，有望越来越好。
