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抗PD-1和抗PD-L1药物的呈现改进了晚期癌症患者的预后，许多患者却因耐药性，免疫效果欠佳。
免疫医治无反响的患者，肿瘤区域缺少免疫细胞滋润。
研讨发现，缺少免疫细胞滋润的区域PAK4高表达。
PAK4抑制剂与抗PD-1药物联用，可显着进步抗癌效果。
PAK4抑制剂的I期临床试验成果行将出炉。
检查点抑制剂
检查点抑制剂（抗PD-1和抗PD-L1的药物）可诱导机体取得耐久的抗肿瘤免疫反响，已获批用于多种癌症，大大改进了晚期癌症患者的预后。但许多患者却对此抗癌利器产生了耐药性，还在于患者体内的T细胞等免疫细胞被挡在了肿瘤外面，检查点抑制剂空有一身杀癌身手，却力所不及。
免疫医治无反响者，缺少免疫细胞滋润
研讨人员剖析了接受过抗PD-1药物医治的黑素瘤患者的安排，对免疫医治有反响的患者，肿瘤安排里显着有更多的滋润性T细胞，CD8+T细胞，髓样树突状细胞和天然杀伤细胞等免疫细胞。而对医治没反响的患者，肿瘤安排中大多缺少滋润性T细胞，差异非常显着。因而，肿瘤内缺少免疫细胞滋润是抗PD-1抗体的首要耐药机制。
免疫医治有反响与无反响患者的T细胞滋润差异
图片来源于参考文献1
PAK4的表达程度与免疫滋润呈负相关
研讨人员对免疫医治有反响与无反响患者的肿瘤安排进行基因剖析发现，在18个与免疫细胞滋润有关的基因中，PAK4马上招引了研讨人员的留意。在缺少免疫细胞滋润的恶性黑素瘤安排中，PAK4高表达。除恶性黑素瘤外，研讨人员还在18种常见的癌症中观察到PAK4与T细胞滋润呈负相关，包含对立PD-1医治耐药的癌症，以及“癌中王”胰腺癌。
此现象在肿瘤中普遍存在
图片来源于参考文献1
PAK4与WNT/β-catenin通路
研讨人员证明，PAK4可激活WNT/β-catenin信号转导通路，运用该通路，肿瘤细胞可自动阻挠免疫细胞的侵略，取得免死金牌。失掉PAK4这个开关，WNT/β-catenin这条通路也就走不通了，针对PAK4规划靶向药物，就可协助免疫细胞攻破肿瘤的防护堡垒，杀死肿瘤细胞，进步癌症免疫治效果果。
敲除PAK4基因，肿瘤衰退
研讨人员发现小鼠在PAK4基因敲除后，肿瘤增加显着减缓；联合抗PD-1药物医治后，部分小鼠肿瘤可彻底衰退。
敲除PAK4基因后肿瘤增速减慢，联合抗PD-1医治，部分肿瘤可彻底衰退
图片来源于参考文献1
PAK4抑制剂与抗PD-1协同抗癌
KPT-9274是现在正在临床试验中的两层PAK4和NAMPT抑制剂。研讨人员在恶性黑素瘤和结肠癌小鼠中，别离设置了空白对照组（蓝色），独自运用抗PD-1医治组（赤色），独自运用KPT-9274医治组（绿色），联合运用KPT-9274与抗PD-1（紫色），成果显现，医治12天后，联合医治组的肿瘤体积显着削减，标明PAK4抑制剂可改进抗PD-1药物的抗肿瘤反响，二者在肿瘤医治方面具有协同效果。
恶性黑素瘤组，联合医治抗癌效果显着进步
图片来源于参考文献1
洋葱小结
正如文章通讯作者Antoni Ribas教授所说：“为免疫医治没有反响或耐药的癌症患者开发这样的联合疗法，是咱们尽力让更多人从免疫医治中获益的第一步。PAK4抑制剂或许能扩展到那些对免疫医治有超强抵抗力的癌症类型，例如胰腺癌。”
让咱们拭目而待5月份PAK4抑制剂的I期临床研讨成果。洋葱也会在第一时间为我们速递喜报^-^
参考文献
[1] Abril-Rodriguez, G., Torrejon, D.Y., Liu, W. Nat Cancer (2019) doi:10.1038/s43018-019-0003-0.
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[3]https:///contents/zh-Hans/principles-of-cancer-immunotherapy?search=%E5%85%8D%E7%96%AB%E6%A3%80%E6%9F%A5%E7%82%B9%E6%8A%91%E5%88%B6%E5%89%82&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2.
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