新冠肺炎COVID-19的全球榜首项随机对照临床试验成果发布。北京时刻3月19日，国家呼吸疾病临床研讨中心、中日友爱医院、武汉市金银潭医院、北京地坛医院、北京协和医学院等团队的研讨团队联合在尖端医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线宣布了研评论文“洛匹那韦-利托那韦（产品名“克力芝”）医治重症COVID-19成人住院患者的试验”。
该项研讨的通讯作者为中日友爱医院副院长、呼吸与危重症医学科主任曹彬，武汉市金银潭医院院长张定宇，我国工程院副院长、我国医学科学院北京协和医院院长、国家呼吸疾病临床医学研讨中心主任王辰。
有必要留意一下的是，这是新冠疫情爆发以来，国际尖端医学杂志初次宣布医治COVID-19的临床试验成果，也是在近20年新发感染病疫情期间宣布的寥寥无几的药物临床试验成果。
这项研讨的整体定论为：在重症COVID-19成人住院患者中，与保准医治比较，研讨团队未调查到洛匹那韦-利托那韦医治有利。
研讨团队在评论环节说到，这项随机试验发现，对COVID-19重症患者选用洛匹那韦–利托那韦医治加规范支撑医治，与仅供给规范支撑医治比较，重症患者的临床改进或逝世率下降并不显着。可是，在改进意向性医治剖析中，研讨扫除了3名前期逝世的患者之后，两组之间的临床改进中位时刻显现出了差异，尽管起伏不大，可是有统计学明显性，具体来说中位数是15天vs.16天。
有必要留意一下的是，该试验的整体逝世率是22.1％，仍大大高于COVID-19住院患者的开端描述性研讨陈述中11％至14.5％的逝世率，这表明归入试验的是沉痾患者。
洛匹那韦利托那韦是两种蛋白酶按捺剂洛匹那韦和利托那韦构成的合剂，产品名为克力芝。2000年被美国FDA赞同上市用于艾滋病的抗病毒医治，尽管服用药物会带来腹泻、吐逆、血脂高级副效果，但由于抗病毒效果好、耐药屏障高，现在仍作为首要的抗HIV医治药物应用于临床。值得一提的是，洛匹那韦利托那韦也是此次疫情爆发之后最早被运用的抗病毒老药之一。
该临床试验于2020年1月9日经过道德查看，1月18日至2020年2月3日（终究一例患者的入组日期）在武汉市金银潭医院展开。合计199例试验室确诊且契合入组条件的新冠病毒感染患者被随机分组。其间100例被分配至规范医治组；99例被分配至洛匹那韦-利托那韦组，也就是说在规范医治的基础上，添加洛匹那韦-利托那韦医治（各400mg、100mg，每日两次，阶段14天）。
有必要留意一下的是，有5例被分配到洛匹那韦-利托那韦组的患者并未承受洛匹那韦-利托那韦医治（其间3人在24小时内逝世），但为了最大极限地保存随机化的信息，相同被归入了意向医治（ITT）剖析。研讨团队相同还进行了一项扫除3例前期逝世患者的改进意向性医治（mITT）剖析。
但该项研讨终究选取ITT剖析集作为首要结尾成果。这项研讨的首要研讨者在大众号“NEJM医学前沿” 编撰的一份述评说到：每个科研攻关团队都期望本团队提出的干涉办法和药物显现特效，咱们作为该项意图研讨者，也有着激烈的期望，期望该药物可以有用。可是本着研讨成果要经得起质疑和查验的准则，NEJM杂志修正和咱们都采取了慎重的情绪选取ITT剖析集作为首要结尾成果，为本文下首要定论，而并未选取mITT剖析集的首要结尾成果。
在ITT剖析会集，洛匹那韦-利托那韦组中位改进时刻16天，14天改进率45.5%，终究28天累计改进率78.8%；规范医治组，中位改进时刻16天，14天改进率30%，终究28天累计改进率70%。两组改进的危险比（HR）是 1.31（95% CI，0.95-1.80），P=0.09。
在mITT剖析会集，洛匹那韦/利托那韦组中位改进时刻15天，14天改进率46.9%，终究28天累计改进率81.3%；规范医治组，中位改进时刻16天，14天改进率30%，终究28天累计改进率70%。两组改进的危险比（HR）是 1.39（95% CI，1.00-1.91），P=0.0377。
此外，在亚组剖析中，研讨团队发现患者发病12天内运用洛匹那韦/利托那韦，获益趋势更为显着。
199例患者归入临床试验
从2019年12月开端， 新式冠状病毒（SARS-CoV-2）在全球引发了称为COVID-19的呼吸体系疾病爆发。COVID-19的完好疾病谱规模是从轻度自限性呼吸道疾病到重度进行性肺炎、多器官衰竭和逝世。迄今为止尚无针对冠状病毒感染的特异性医治药物。
此前的研讨显现，2003年严峻急性呼吸体系综合征（SARS）呈现后，对已获赞同的药物进行挑选后发现，洛匹那韦（人类免疫缺点病毒[HIV]1型的天冬氨酸蛋白酶按捺剂）对SARS-CoV病毒具有体外按捺活性。
论文说到，利托那韦与洛匹那韦联用，首要是经过按捺细胞色素P450来延伸洛匹那韦的血浆半衰期。2004年宣布的一项敞开标签研讨提示，与仅承受利巴韦林医治的前史对照组比较，利巴韦林加用洛匹那韦-利托那韦（别离为400 mg和100 mg）下降了SARS患者的不良临床结局（急性呼吸困顿综合征ARDS或逝世）危险以及病毒载量。
可是，由于上述研讨未进行随机化，也没有设置同期对照组，而且联用了糖皮质激素和利巴韦林，因而难以点评洛匹那韦-利托那韦的效果。
类似地，在体外试验和动物模型中，洛匹那韦对中东呼吸体系综合征冠状病毒（MERS-CoV）均有活性。而且有病例陈述指出，洛匹那韦-利托那韦与利巴韦林和干扰素（IFN）α联用可铲除病毒，使患者存活。
可是，现在尚无的确数据证明将该疗法用于人体的效果。医治MERS的一项临床试验（联用重组干扰素β-1b）现在正在进行中（在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02845843）。
为了点评口服洛匹那韦-利托那韦医治新冠病毒感染的效果和安全性，研讨团队在COVID-19成人住院患者中展开了一项随机、对照、敞开标签试验LOTUS China（Lopinavir Trial for Suppression of SARS-Cov-2 in China）。
本试验的归入规范如下：年纪≥18岁，确诊标本的RT-PCR成果呈阳性，胸部印象学查看确诊肺炎，呼吸周围空气时氧饱和度（SaO2）≤94%或氧分压（PaO2）与吸入氧浓度（FiO2）的比值（PaO2:FiO）≤300 mm Hg的男性和非妊娠期女人患者。
该项临床研讨2020年1月18日至2020年2月3日（终究一例患者的入组日期）在武汉市金银潭医院展开。
研讨团队以1:1的份额将契合参与试验规范的患者随机分红两组，别离承受为期14日的规范医治联合每日两次洛匹那韦-利托那韦（400 mg和100 mg，口服）医治、独自承受规范医治。
依据患者的需求，规范医治包含吸氧、无创和有创通气、抗生素、血管加压药、肾脏替代疗法和体外膜氧合（ECMO）。
作为呼吸衰竭严峻程度的目标，为了平衡两组之间氧气支撑的散布情况，研讨团队依据患者入组时的呼吸支撑办法对随机分组进行了分层：无氧气支撑或许选用鼻导管或面罩的氧气支撑，或许高流量氧无创通气，或许包含ECMO在内的有创通气。
在第0至至第28日、患者出院或患者逝世期间，由护理每日两次依据日记卡点评患者情况，日记卡中记录了7分等级量表数据和安全性数据。
研讨团队设置的首要结尾是至临床情况改进的时刻，其界说为从随机分组至7分等级量表改进2分（与随机分组时的情况比较）或至出院的时刻，以先发作的一项为准。
等级量表在之前已被用作重症流感住院患者临床试验的结尾。7分等级量表包含以下等级：1.未住院，且可持续从事日常活动；2.未住院，但无法持续从事日常活动；3.住院医治，不需求吸氧；4.住院医治，需求吸氧；5.住院医治，需求经鼻高流量氧疗、无创机械通气或这两者；6.住院医治，需求ECMO、有创机械通气或这两者均需求；7.逝世。
其他临床结局包含在第7日和第14日时选用7分等级量表点评的临床情况、28日逝世率、机械通气持续时刻、生计者的住院时长，以及从医治开端至逝世的时刻（天数）。病毒学目标包含随时刻推移，检出病毒RNA的患者份额，以及病毒RNA滴度曲线下面积（AUC）测定值。
安全性结局包含医治期间发作的不良事情、严峻不良事情和提早中止医治。
研讨团队在第1日（服用洛匹那韦-利托那韦之前）及第5、10、14、21和28日（直至患者出院或逝世）收集了患者的口咽拭子样本，并进行了实时RT-PCR检测。并未因某一时刻点的拭子检测成果呈阴性而中止之后的样本收集。
多项多个方面数据显现两组无显着差异，胃肠道不良事情发作率较高
在被随机分组的199例患者中，99例患者承受洛匹那韦-利托那韦医治，100例患者承受独自规范医治。在洛匹那韦-利托那韦组的99例患者中，94例（94.9%）承受了分配的医治。
洛匹那韦-利托那韦组有5例患者未承受洛匹那韦-利托那韦医治，其间3例的原因是在随机分组后24小时内前期逝世，别的2例的原因是随机分组后，主治医师回绝开出洛匹那韦-利托那韦。
患者中位年纪为58岁（四分位距，49-68岁），男性患者占60.3%。呈现症状和随机分组的中位间隔时刻为13天（四分位距，11-16天）。
在人口统计学特征、基线试验室查看成果、等级量表评分散布情况或入组时的NEWS2评分方面，两组间无重要差异。在该试验期间，洛匹那韦-利托那韦组和规范医治组承受全身糖皮质激素医治患者的份额别离为33.0%、35.7%。
研讨团队得出，介意向性医治人群中，洛匹那韦-利托那韦组和规范医治组患者至临床情况改进的时刻无差异（中位数，16天vs. 16天；临床改进的危险比，1.31；95%置信区间，0.95-1.85；P=0.09）。
不过，在改进意向性医治人群中，洛匹那韦-利托那韦组和规范医治组患者至临床情况改进的中位时刻别离为15天和16天（危险比，1.39；95%置信区间，1.00-1.91）。
介意向医治人群中，症状呈现后12日内承受洛匹那韦-利托那韦医治与较早到达临床情况改进相关（危险比，1.25；95%置信区间，1.77-2.05），而较晚承受洛匹那韦-利托那韦医治则与较早到达临床情况改进不相关（危险比，1.30；95%置信区间，0.84-1.99）。
研讨团队在评论环节说到，COVID-19患者在前期旧运用洛匹那韦–利托那韦医治是否或许具有临床好处，这样的一个问题很重要，也需求进一步研讨。该研讨发现与新冠病毒性肺炎在疾病的第二周内发展相符，而且与从前在SARS和严峻流感中进行的抗病毒研讨中调查到的医治时刻效应也相符。
介意向医治人群中，假如依据入组时的NEWS2评分对至临床情况改进的时刻进行点评，未调查到明显差异。此外，两组之间至临床情况恶化（界说为7分量表评分加剧1分）的时刻也无差异（临床改进的危险比，1.01；95%置信区间，0.76-1.34）。
非必须结局方面，介意向性医治人群（19.2% vs. 25.0%；差异，-5.8个百分点；95%置信区间，-17.3-5.7）或改进意向性医治人群（16.7% vs. 25.0%；差异，-8.3个百分点；95% CI，-19.6-3）中，洛匹那韦-利托那韦组的28日逝世率在数值上均低于规范医治组。
洛匹那韦-利托那韦组患者的重症监护病房（ICU）住院时刻比规范医治组患者短（中位数，6天vs. 11天；差异，-5天；95% CI，-9-0），而且从随机分组至出院的时刻比规范医治组短（中位数，12天vs. 14天；差异，1天；95% CI，0-3）。此外，第14日时，洛匹那韦-利托那韦组中临床情况改进的患者百分比高于惯例医治组（45.5% vs. 30.0%；差异，15.5个百分点；95% CI，2.2-28.8）。
其他结局（例如吸氧持续时刻、住院时长和从随机分组至逝世的时刻）无明显差异。
病毒学方面，随机分组时，洛匹那韦-利托那韦组患者咽拭子样本（获取知情赞同后收集的样本）的基线病毒RNA载量平均值（±SD）略高于惯例医治组（4.4±2.0 log10 复制/毫升 vs. 3.7±2.1 log10复制/毫升）。
跟着时刻的推移，洛匹那韦-利托那韦组患者和规范医治组患者的病毒RNA载量无差异，包含依据患病时刻进行的剖析）。
在任何采样时刻上，洛匹那韦-利托那韦组和规范医治组可检出新冠病毒RNA的患者百分比均类似（第5日，34.5% vs. 32.9%；第10日，50.0% vs. 48.6%；第14日，55.2% vs. 57.1%；第21日，58.6% vs. 58.6%；第28日，60.3% vs. 58.6%）。
研讨团队以为，与独自的规范支撑医治比较，未发现参与洛匹那韦–利托那韦医治可削减病毒RNA载量，也未发现患者病毒RNA可检测时刻的缩短。在试验结束时（第28天），仍在洛匹那韦–利托那韦医治组的40.7％的患者中仍检测到新冠病毒的RNA。最近的一份陈述数据显现，在严峻疾病患者中，COVID-19的排毒时刻中位时刻为20天，有的或许长达37天。
该研讨或其时研讨均未发现洛匹那韦-利托那韦发挥重要抗病毒效果的依据。洛匹那韦–利托那韦对新冠病毒肺炎患者的医治缺少抗病毒效果的原因尚不确认，“但其时试验中运用的采样办法很或许也不是最佳的挑选。”
安全性研讨显现，随机分组至第28日期间，洛匹那韦-利托那韦组和规范医治组别离有46例患者（48.4%）、49例患者（49.5%）陈述了不良事情。洛匹那韦-利托那韦组中胃肠道不良事情（包含厌恶、吐逆和腹泻）的发作率高于惯例医治组。两组中有试验室查看成果反常的患者百分比类似。
合计51例患者发作了严峻不良事情：洛匹那韦-利托那韦组19例和规范医治组32例（表4）。洛匹那韦-利托那韦组发作了4起胃肠道严峻不良事情，而规范医治组未发作胃肠道严峻不良事情。研讨团队断定这4起事情均与试验药物相关。而规范医治组患者的呼吸衰竭、急性肾损害和继发感染发作率高于洛匹那韦-利托那韦组。
研讨团队说到，在本试验中调查到的副效果引起了人们对运用更高或更长的洛匹那韦-利托那韦剂量计划以改进结局的忧虑。
研讨团队还断定，调查期间的一切逝世均与干涉无关。
整体来说，研讨团队发现关于严峻的COVID-19患者，洛匹那韦–利托那韦医治并不能明显加快患者的临床改进、下降逝世率或下降咽喉病毒RNA的可检测性。这些前期数据能为将来的研讨供给参阅，以点评该药物和其他药物医治新冠病毒感染的或许性。
新发感染病特效药的困境：有用医治办法的探究时刻窗极为狭隘
有必要留意一下的是，该项研讨的首要研讨在前述述评文章中还披露了该项临床试验背面的一些信息。
首要，为什么挑选洛匹那韦-利托那韦做临床试验，以及为什么挑选在金银潭医院展开？
张定宇此前曾有所泄漏，“咱们有一个先天的优势，由于洛匹那韦/利托那韦是抗艾滋药，咱们医院是管艾滋病的，全省的艾滋病药悉数在咱们这。其时想着一个患者按14天来算，大概是需求56颗药，一瓶药120粒，可以给两个患者吃。依照这个算法咱们大概有1000人份的药。所以咱们很快在临床展开了，鼓舞一些科室主任，假如有沉痾人的话，从速给这个药，说不定有用。”
首要研讨者在上述述评中写道：在疫情初期，面临部分重症患者病况快速恶化和难以反转的难题，咱们一向在考虑有什么药物可以救治更多重症患者？
“其实咱们对提出洛匹那韦/利托那韦的主张是很忐忑的，惧怕医师不理解，乃至产生了退而求其次做行列调查的想法。可是，张定宇院长和他的团队给了中日医院团队坚决的支撑。终究中日医院和金银潭医院两个团队协作共同完结COVID-19的全球榜首项随机对照临床试验。”
他们一起说到，瑞德西韦是列为最重要点评的药物，由于该药体外抗病毒活性最强，动物试验验证有用，有I/II/III临床试验数据。“但由于瑞德西韦全球未上市，临床可及性缺乏，因而咱们把瑞德西韦列为第二需求点评的药物。”
可是，该临床试验1月9日完结立项，但直到1月18日正式随机入组榜首例患者，期间弯曲颇多。
其间之一包含临床试验的注册。研讨团队期望赶快在相应的临床试验平台上注册、揭露研讨信息，让同行监督确保临床试验揭露通明。但ClinicalTrials.gov注册网站以“COVID-19是当地性疾病”回绝咱们注册，后改在我国临床试验注册平台上挂号注册成功，可是因而而耽误了名贵的时刻。当他们完结该临床试验注册时，现已在入组第1例患者之后。
述评中写道，“这真是一个极大的挖苦，1月初的时分，ClinicalTrials.gov注册网站怎样也没想到短短两个月后COVID-19现已席卷全球。”
而且，在中日友爱医院团队1月9日回来北京参与其他疫情防控后的1周时刻里，随机体系中随机人数一向都是0。屡次交流后发现项目发展困难，“张定宇院长团队先压服临床医师在少量患者中测验了运用，并发现吸入干扰素的操作会添加临床履行的困难，添加气溶胶露出的危险。”
终究，研讨团队对计划进行了修正，改用洛匹那韦-利托那韦单用作为干涉办法。
中日友爱医院团队1月23日再次回到金银潭医院。“咱们不由感慨万千，武汉其时疫情方式的严峻超过了我的幻想。”
研讨者们说到，面临新发突发呼吸道感染病，快速清晰有用医治药物好不容易。在测验医治SARS 和MERS的前史中，因许多原因两次次失去证明洛匹那韦-利托那韦效果和安全性的时机。
“接连失去两次探究医治冠状病毒药物的时机，直接导致此次COVID-19全球盛行无切当抗病毒药物的困境。”研讨团队以为，面临新发突发呼吸道感染病，有用医治办法的探究时刻窗极为狭隘，需求会集最名贵的资源优先点评几种具有充沛潜力的药物。
