在人类与肿瘤的比赛中，科研人员总企图从正常细胞与肿瘤细胞的代谢差异中，找寻肿瘤细胞快速增殖的隐秘，然后经过靶向医治遏止肿瘤成长。
正常细胞脂质转运及代谢通路的科学发现，获得了1985年诺贝尔生理学/医学奖。在正常的细胞中，脂质组成的“工厂”采纳高效的“按需出产”准则：即只要细胞感遭到脂质浓度缺乏时，工厂才“开工”；一旦脂质浓度康复正常，工厂便“停产”。但是，在肿瘤细胞中，脂质组成的“工厂”一直加班加点的“出产”：即便细胞内脂质浓度是正常的，脂质代谢仍处于高度活泼，并促进肿瘤的快速增殖。因而，研讨肿瘤细胞有别于正常细胞脂质代谢的分子机制，成为肿瘤研讨范畴当时的核心问题之一。
北京时间4月8日，由浙江大学、青岛大学、台湾地区中国医药大学以及美国MD安德森癌症中心协作，浙江大学医学转化研讨院/浙江大学医学院隶属榜首医院吕志民教授团队联合台湾地区中国医药大学洪明奇团队在世界尖端杂志《天然》（Nature）上在线宣布研讨论文，提醒了肿瘤细胞脂质感应反常及脂质组成继续激活的重要机制。
肿瘤细胞的脂质组成像狂奔的野马
生物体内所发作的用于保持生命的一系列有序的生化反响统称为代谢，包含糖类代谢、蛋白质代谢和脂质代谢等。在生命体中，脂质的组成与蛋白质、核糖核酸（DNA, RNA）的组成相同重要。脂质是细胞膜的组成部分，是能量的来历，也是信号传导的“信使”。
在正常的细胞中，脂质组成遭到负反馈调理。当正常细胞的脂质到了必定水平，脂质就会结合到内质网跨膜蛋白INSIG1/2，联手锁住操控脂质组成的要害转录因子SREBP及其护卫蛋白SCAP。这样一来，要害转录因子SREBP就被锚定在了内质网中，无法进入细胞核传达出产脂质的指令，脂质组成也就被按捺了。
相反，当细胞中脂质含量较低时，INSIG1/2锁住的SREBP被开释，使其从内质网转移到高尔基体，经过剪切后转移到细胞核中激活脂质组成相关基因的转录，让脂质组成工厂“康复出产”。因而，INSIG1/2是脂质组成的重要开关，其含义在于可以尽可能的避免糟蹋过多资源，起到自我维护、主动调控的效果。
但是这套机制在肿瘤细胞中失灵了。脂质组成就像脱缰的野马，源源不断地为肿瘤细胞的快速增殖供给物质和能量。
是谁掌控了缰绳，导致这辆“马车”任意狂奔？吕志民团队对这一科学问题展开了深化的研讨。
图一：PCK1经过激活SREBP信号通路及脂质组成促进肿瘤的发作开展
下岗再就业，
一个蛋白的功用转化
那么，肿瘤细胞脂质组成代谢中的负反馈调理是怎么被去除的呢？
吕志民团队把目光放在了糖异生酶——磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶1（PCK1）上。糖异生和糖酵解是两个彼此按捺的反响，前者组成葡萄糖，后者把葡萄糖转化成能量。
肿瘤细胞需求按捺糖异生并激活糖酵解以发作足够能量。浙大研讨人员发现，奸刁的肿瘤细胞把本来在细胞质中发挥正常糖异生代谢酶功用的PCK1“赶开”，使其被逼“下岗”。但是，PCK1并没有“赋闲在家”，而是谋得了一份新作业。
在酪氨酸激酶受体（RTK）或KRAS癌基因激活的肿瘤细胞中，AKT磷酸化PCK1的90位丝氨酸，然后导致PCK1发作内质网易位，并失去了本来的糖异生代谢酶功用。取而代之的是，PCK1获得了蛋白激酶功用。也就是说，肿瘤细胞看中了PCK1，将它引起麾下，促进它完结人物转化，帮自己作业。
PCK1摇身一变，以GTP作为磷酸基供体磷酸化INSIG1/2使其与细胞内脂质的结合呈现妨碍，然后促进SREBP信号通路的激活及肿瘤细胞的脂质组成。
团队研讨人员在动物试验和肝癌临床样本剖析中提醒了PCK1-INSIG1/2-SREBP信号通路不只促进了肝癌的发作开展，并且与肝癌患者预后和生存期密切相关。团队又进一步在肺癌、胶质瘤和黑色素瘤临床样本中做了研讨，得到了相同的成果。
为肿瘤医治找到新的靶标
肿瘤的很多基因突变及特有的微环境，往往导致代谢酶原有的功用改动并赋予其新的非经典功用。继发现糖代谢酶PKM2、PGK1和KHK-A的非代谢酶活性在肿瘤发作中的及其重要的效果之后，该研讨是吕志民团队发现的第四个具有蛋白激酶活性的代谢酶。
该研讨不只阐明晰肿瘤细胞脂质感应反常及脂质组成继续激活的重要机制，初次发现了糖异生代谢酶PCK1具有蛋白激酶活性，并且提醒了PCK1以GTP作为磷酸基供体对蛋白底物进行磷酸化，这有别于遍及的以ATP作为磷酸基供体的蛋白激酶。一起研讨也论说了PCK1的内质网易位是肿瘤细胞协同调理糖异生下降和脂质组成激活的重要分子机制。
吕志民表明，这项研讨不只为癌症的个体化医治供给了新的代谢符号物和分子靶点，并且对靶向肿瘤脂代谢的药物研制具有严重的指导含义。“这项研讨让人类对肿瘤代谢的认知又迈出了一步，咱们不只要观其表，更要明其因，为制作高效低毒的肿瘤药物寻觅新出路。”
图2：PCK1介导的Insig1/2磷酸化促进脂质组成和肿瘤发作的分子机制
（注：HC：羟基胆固醇；OAA：草酰乙酸；PEP：磷酸烯醇式丙酮酸；bHLH：SREBP的碱性螺旋-环-螺旋结构域；Reg：SREBP的调理亚基；ER：内质网；Golgi：高尔基体。）
文字记者：柯溢能 | 吴雅兰
图片由科研团队供给
今天修改：芷凌
责任修改：李灵
